Introdução: A enxaqueca é uma doença neurológica complexa com mecanismos moleculares pouco compreendidos. Apesar dos avanços na pesquisa genética e ômica, os mecanismos compartilhados entre os sistemas nervoso central e periférico na patologia da enxaqueca permanecem obscuros.

Métodos: Empregamos uma abordagem multiômica, integrando dados de sequenciamento de RNA de núcleo único (snRNA-seq) do gânglio trigeminal humano (TG) e dados de loci de características quantitativas de expressão (eQTL) de oito tipos principais de células corticais. A análise de randomização mendeliana (MR) foi usada para priorizar genes de suscetibilidade, seguida por enriquecimento funcional, mapeamento de rede molecular e triagem computacional de drogas. As principais descobertas foram validadas experimentalmente no córtex sensorial primário, na área dos membros posteriores, na região do cérebro e no TG, dados seus papéis estabelecidos no processamento da dor.

Resultados: Identificamos 586 genes associados à enxaqueca no TG e 1.108 no córtex, com 109 genes sobrepostos. Esses genes sobrepostos convergem em vias que incluem autofagia e neuroinflamação, sugerindo mecanismos compartilhados dos sistemas nervoso central e periférico. Cinco genes centrais - HSP90AB1, EGFR, ERBB3, MET e ATG7 - foram implicados nos tecidos TG e corticais. A validação experimental identificou cinco genes centrais fortemente ligados à enxaqueca, com o ATG7 emergindo como um candidato chave. A co-localização da imunofluorescência revelou a expressão proeminente do ATG7 em astrócitos corticais e neurônios, sugerindo seu duplo papel nas vias gliais e neuronais subjacentes à fisiopatologia da enxaqueca. A análise de Western blot revelou que na região cerebral S1HL de camundongos modelo de enxaqueca, o nível de proteína de LC3-II mostrou uma tendência de aumento, enquanto as expressões de LC3-I e p62 exibiram tendências decrescentes em comparação com o grupo controle. Além disso, tanto a razão LC3-II/LC3-I quanto a razão LC3-II/p62 foram significativamente elevadas no grupo modelo, sugerindo que a regulação positiva do ATG7 promove a ativação do fluxo autofágico no modelo de enxaqueca, com o fluxo autofágico permanecendo desobstruído.

Conclusões: Nosso estudo fornece novos insights sobre os mecanismos centrais e periféricos da enxaqueca, destacando contribuições genéticas específicas do tipo celular e outros potenciais terapêuticos. A estrutura integrativa que combina snRNA-seq, eQTL, GWAS e MR aprimora a compreensão da biologia da enxaqueca e acelera a descoberta de medicamentos, oferecendo um caminho para tratamentos mais eficazes.

Palavras-chave: ATG7; Autofagia; Enxaqueca; Multiômicas; Alvos terapêuticos.

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Do gânglio trigeminal ao córtex: o ATG7 surge como um integrador chave das vias da enxaqueca por meio de perfis multiômicos

Do gânglio trigeminal ao córtex: o ATG7 surge como um integrador chave das vias da enxaqueca por meio de perfis multiômicos

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