O diabetes tipo 2 (T2D) é uma doença complexa moldada por fatores genéticos e ambientais, incluindo o microbioma intestinal. Pesquisas recentes revelaram heterogeneidade fisiopatológica e subgrupos distintos tanto no T2D quanto no pré-diabetes, levando à exploração de fatores de risco personalizados. Usando metabolômica em duas coortes suecas (n = 1.167), identificamos mais de 500 metabólitos sanguíneos associados ao controle deficiente da glicose, com aproximadamente um terço ligado a um microbioma intestinal alterado. Nossas descobertas identificaram interrupções metabólicas na dinâmica do microbioma e do metaboloma como possíveis mediadores da homeostase da glicose comprometida, conforme ilustrado pelas possíveis interações entre Hominifimenecus microfluidus e Blautia wexlerae via hipurato. Mudanças no estilo de vida de curto prazo, por exemplo, dieta e exercícios, modularam os metabólitos associados ao microbioma de uma maneira específica para o estilo de vida. Este estudo sugere que o eixo microbioma-metaboloma é um alvo modificável para o manejo do T2D, com ótimos benefícios à saúde alcançáveis por meio de uma combinação de modificações no estilo de vida.