Os distúrbios neuroimunes pediátricos compreendem um grupo heterogêneo de condições inflamatórias do SNC imunomediadas. Alguns, como a esclerose múltipla, são bem definidos por critérios diagnósticos validados. Outros, como a encefalite anti-receptor NMDA, podem ser diagnosticados com a detecção de autoanticorpos específicos. Esta revisão aborda distúrbios neuroimunes que não apresentam um autoanticorpo que define o diagnóstico nem atendem aos critérios de uma entidade clínico-patológica distinta. Um amplo diferencial nesses casos deve incluir infecção do SNC, distúrbios genéticos não inflamatórios, exposições tóxicas, distúrbios metabólicos e transtornos psiquiátricos primários. As considerações neuroimunes abordadas nesta revisão incluem encefalite autoimune soronegativa, distúrbios desmielinizantes soronegativos, como transtorno do espectro da neuromielite óptica e distúrbios genéticos de desregulação imune ou neuroinflamação secundária. Nesses casos, recomendamos uma ampla investigação diagnóstica para apoiar a presença de neuroinflamação, excluir distúrbios não neuroimunes, detectar autoanticorpos e outros biomarcadores de doenças conhecidas, identificar quaisquer fatores genéticos potenciais da neuroinflamação e fornecer informações específicas sobre os mecanismos fisiopatológicos de ativação ou desregulação inadequada da via imune. Esta revisão inclui uma extensa lista de testes diagnósticos úteis e suas possíveis implicações, bem como uma proposta de algoritmo para o diagnóstico e tratamento do paciente pediátrico com distúrbios neuroimunes atípicos. Em geral, o tratamento agudo de primeira linha de distúrbios neuroimunes começa com esteróides, juntamente com a consideração da plasmaferese ou da imunoglobulina intravenosa. A seleção da terapia de segunda linha ou de manutenção é desafiadora sem um diagnóstico específico e definido e o benefício associado das opções de tratamento estabelecidas com base em evidências. As imunoterapias podem ser consideradas com base no mecanismo suspeito de neuroinflamação e na probabilidade de recidiva. Por exemplo, o rituximabe pode ser considerado como possível inflamação mediada por anticorpos ou por células B, enquanto agentes anti-interleucina (IL) -6, agentes anti-IL-1 ou inibidores de JAK podem ser considerados para certos casos de inflamação mediada por citocinas ou desregulação do sistema imunológico inato. Tome cuidado para monitorar a resposta e a atividade da doença, revisitar o diagnóstico diferencial no caso de ataques inesperados ou má resposta ao tratamento e pesar os riscos da imunoterapia com os benefícios do tratamento empírico. Com o tempo, novos avanços na identificação de biomarcadores e na pesquisa ômica podem definir novos diagnósticos clinicopatológicos específicos e, assim, evitar a necessidade de abordagens “n de 1" para o que atualmente são grupos heterogêneos de distúrbios neuroimunes soronegativos atípicos.