O câncer de pulmão de células pequenas (SCLC) é uma neoplasia neuroendócrina agressiva com ~ 7% de sobrevida geral em 5 anos, refletindo metástase precoce e quimiorresistência adquirida rapidamente. A imunoterapia estende brevemente a sobrevida geral em ~ 15% dos casos, mas faltam biomarcadores preditivos. As terapias direcionadas estão começando a se mostrar promissoras, com uma terapia direcionada ao ligante 3 semelhante ao delta (DLL3) recentemente aprovada impactando o cenário de tratamento. A maior disponibilidade de modelos fiéis aos pacientes, o acúmulo de biobancos de tumores humanos e vários estudos abrangentes de perfil molecular facilitaram coletivamente o mapeamento e a compreensão de uma heterogeneidade intertumoral e intratumoral substancial. Além da perda quase onipresente de p53 e RB1 do tipo selvagem, o SCLC é caracterizado pela expressão heterogênea e mal regulada de membros da família MYC, proteína 1 associada ao sim (YAP1), sinalização da via NOTCH, BCL2 antiapoptótico e reguladores epigenéticos. Os subtipos moleculares são baseados nos fatores de transcrição neurogênica homólogo 1 (ASCL1) e no fator de diferenciação neurogênica 1 (NEUROD1), no mais raro fator de transcrição não neuroendócrino POU classe 2 homeobox 3 (POU2F3) e nas assinaturas relacionadas ao sistema imunológico e à inflamação. Além disso, o SCLC mostra plasticidade fenotípica, incluindo a transição neuroendócrina para não neuroendócrina impulsionada pela sinalização NOTCH, que está associada à progressão da doença, quimiorresistência e modulação imune e, em modelos de camundongos, à metástase. Embora essas características representem desafios substanciais, compreender as vulnerabilidades moleculares dos subtipos de fatores de transcrição, a relevância funcional da plasticidade e a cooperação celular oferecem oportunidades para terapias personalizadas informadas por biomarcadores líquidos e teciduais.