A regulação da homeostase do pH é crucial em muitos processos biológicos vitais para a sobrevivência, crescimento e funcionamento da vida. Os receptores acoplados à proteína G (GPCRs) com sensor de pH, incluindo GPR4, GPR65 e GPR68, desempenham um papel fundamental na detecção de mudanças nas concentrações extracelulares de prótons, afetando os estados fisiológicos e patológicos. No entanto, a compreensão abrangente do mecanismo de detecção de prótons ainda é indefinida. Aqui, determinamos as estruturas de microscopia crioeletrônica de GPR4 e GPR65 em vários estados de ativação em diferentes níveis de pH, juntamente com G_S, G_Q ou G_{13FECHAMENTO_TEXTO_TEXTO_TEXTO_INFERIOR TEXTO_TEXTO_INFERIOR TEXTO_TEXTO_INFERIOR TEXTO_TEXTO_INFERIOR TEXTO_TEXTO_INFERIOR TEXTO_TEXTO_INFERIOR Proteínas inferiores, bem como uma pequena molécula da estrutura GPR4 inativa ligada ao Ne52-QQ57. Essas estruturas revelam a natureza dinâmica da alça extracelular 2 e suas conformações marcantes em diferentes estados receptores, e revelam o mecanismo de detecção de prótons mediado por redes de resíduos extracelulares de histidina e ácido carboxílico. Notavelmente, capturamos inesperadamente estados intermediários parcialmente ativos dos complexos GPR4-Gs e GPR4-Gq e identificamos um link de hospedagem exclusivo para NE52-QQ57 em GPR4. Ao integrar investigações anteriores com nossa análise estrutural e dados de mutagênese, propomos um modelo atômico detalhado para sensação gradual de prótons e ativação de GPCR. Esses insights podem abrir caminho para o desenvolvimento de ligantes seletivos e intervenções terapêuticas direcionadas para doenças relevantes para o sensor de pH.}