O sarcoma de rato Kirsten (KRAS) é um dos fatores oncogênicos mais frequentemente mutados no câncer de pulmão metastático de células não pequenas (NSCLC). O desenvolvimento de inibidores seletivos e covalentes de KRAS G12C (KRAS^G12C) representa um avanço no tratamento do NSCLC mutante KRAS^G12C, mas a durabilidade da resposta e eficácia desses inibidores são limitadas pelo rápido surgimento da resistência aos medicamentos e sua capacidade de se ligar apenas a KRAS^G12C na forma ligada ao difosfato de guanosina. É importante ressaltar que alterações genéticas concomitantes, incluindo KEAP1, STK11 e CDKN2A, podem afetar o prognóstico e a resposta às terapias, incluindo imunoterapia e inibidores KRAS^G12C. Novas abordagens terapêuticas são necessárias para retardar e superar a resistência ao tratamento. Além disso, o desenvolvimento de inibidores do KRAS com novos mecanismos de ação e especificidades de alelos alternativos é necessário para superar os mecanismos emergentes de resistência no alvo aos inibidores KRAS^G12C. Uma pesquisa bibliográfica foi realizada usando o PubMed, o site da Food and Drug Administration e a pesquisa no Google. As datas incluídas na pesquisa bibliográfica foram entre 1982 e julho de 2024. Neste artigo, os autores revisaram a prevalência da doença, a biologia e as opções terapêuticas, incluindo inibidores específicos de KRAS^G12C e novos agentes terapêuticos PAN-KRAS para NSCLC mutante KRAS^G12C. Mecanismos de resistência ao inibidor KRAS, estratégias de tratamento e abordagens de tratamento multidirecionadas também são discutidos.

Palavras-chave: mutação KRASG12C; RAS OFF; RAS ON; resistência adaptativa.