Ensaios clínicos de anticorpos monoclonais anti-amiloide-β (Aβ) na doença de Alzheimer (DA) inferem o engajamento do alvo a partir da tomografia por emissão de pósitrons (PET) Aβ e/ou biomarcadores de fluido, como o líquido cefalorraquidiano (LCR) Aβ42/40. No entanto, esses biomarcadores medem os depósitos cerebrais de Aβ de forma indireta e/ou incompleta. Em contraste, as avaliações neuropatológicas permitem a investigação direta dos efeitos do tratamento nos depósitos cerebrais de Aβ e em uma infinidade de características patológicas “a jusante”. A partir de um ensaio clínico de anticorpos monoclonais anti-Aβ na DA hereditária dominante (DIAD), no maior estudo desse tipo, medimos as frações da área imunohistoquímica (AFs) para depósitos de Aβ (10D5), tauopatia (PHF1), microgliose (IBA1) e astrocitose (GFAP) em 10 regiões cerebrais de 10 casos de estudo - f antenerua1 cases de estudo observacional com díade (n = 4), placebo/sem tratamento (n = 2), solanezumabe (n = 4). Surpreendentemente, em proporção ao total de fármacos recebidos, os AFs de depósito de Aβ foram significativamente menores no braço de gantenerumabe em comparação aos controles em quase todas as áreas examinadas, incluindo córtices frontal, temporal, parietal e occipital, cingulado anterior, hipocampo, caudado, putâmen, tálamo e substância cinzenta cerebelar; apenas a substância branca ingerida posterior e cerebelar é comparada os íons não eram significativos. Em contraste, os AFs de tauopatia, microgliose e astrocitose não mostraram diferenças entre os grupos. Nossos resultados demonstram com evidência histológica direta que o tratamento com gantenerumabe no DIAD pode reduzir os depósitos parenquimatosos de Aβ em todo o cérebro de uma forma dependente da dose, sugerindo que uma remoção mais completa pode ser possível com regimes de tratamento mais precoces e mais agressivos. Embora os AFs de tauopatia, microgliose e astrocitose não tenham mostrado uma resposta clara à remoção parcial de Aβ nesta coorte de autópsia limitada, o exame futuro desses casos com técnicas mais sensíveis (por exemplo, espectrometria de massa) pode revelar efeitos “a jusante” mais sutis.
Palavras-chave: Doença de Alzheimer; anticorpos monoclonais β-amiloides; LCR; ensaio clínico; patologia digital; PiB PET.
