Histórico: Na doença de Gaucher (GD), a deficiência de glicocerebrosidase (GCase) resulta de variantes GBA1 patogênicas bialélicas. Embora as variantes do GBA1 sejam um importante fator de risco para a doença de Parkinson (DP), a maioria dos pacientes com DG nunca desenvolve parkinsonismo.

Objetivos: Compreender os fatores que afetam a penetrância da DP em pacientes com DG comparando neurônios dopaminérgicos (DANs) derivados de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC) de irmãos GD discordantes da DP.

Métodos: iPSCs , reprogramados a partir de dois pares de irmãos diferentes, onde ambos os irmãos tinham GD, mas apenas um PD desenvolvido, foram diferenciados em DANs. Em uma família, o enriquecimento de DNA foi obtido por meio da seleção genética e avaliações proteômicas foram realizadas.

Resultados: Os níveis de GCase e substrato lipídico foram semelhantes em DANs de GD e GD/PD. Após a seleção da genética, a análise proteômica dos DANs enriquecidos mostrou a regulação positiva das chaperonas moleculares na linha GD/PD.

Conclusão: A discordância de PD em ambos os conjuntos de irmãos GD não se correlacionou com os níveis de GCase ou substrato lipídico em DAnS, implicando o envolvimento de outros modificadores. Postado em 2025. Este artigo é um trabalho do governo dos EUA e está em domínio público nos EUA. Distúrbios do movimento publicado pela Wiley Periodicals LLC em nome da Sociedade Internacional de Parkinson e Transtornos do Movimento.

Palavras-chave: GBA1; doença de Gaucher; doença de Parkinson; diferenciação de neurônios dopaminérgicos; neurodegeneração.