As vias não canônicas do ALK7 promovem a metástase do câncer de pâncreas por meio da ruptura e intravasamento da membrana basal mediados por β-catenina/MMP

As vias não canônicas do ALK7 promovem a metástase do câncer de pâncreas por meio da ruptura e intravasamento da membrana basal mediados por β-catenina/MMP

As vias não canônicas do ALK7 promovem a metástase do câncer de pâncreas por meio da ruptura e intravasamento da membrana basal mediados por β-catenina/MMP

Categorias selecionadas:
  • ALK7
  • intravasamento
  • metaloproteinases de matriz
  • órgão em um chip
  • câncer de pâncreas
Publicado por PubMed

Romper a barreira vascular é uma etapa crítica na metástase do adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), mas os mecanismos que permitem esse processo permanecem incompletamente compreendidos. Os receptores do fator transformador de crescimento beta (TGFβ) foram amplamente estudados em muitos tipos de câncer.

Romper a barreira vascular é uma etapa crítica na metástase do adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), mas os mecanismos que permitem esse processo permanecem incompletamente compreendidos. Os receptores do fator transformador de crescimento beta (TGFβ) foram amplamente estudados em muitos tipos de câncer. No entanto, a quinase 7 similar ao receptor de ativina (ALK7), um dos receptores de TGFβ, é pouco investigada e seus papéis na metástase do PDAC não estão claros. Este estudo identifica duas vias não canônicas distintas, mas interconectadas, conduzidas pelo ALK7, que promovem a disseminação do PDAC. O eixo ALK7-β-catenina-EMT aumenta a motilidade intrínseca das células tumorais, conduzindo a transição epitelial-mesenquimal (EMT). Paralelamente, o eixo ALK7-β-catenina-MMP facilita positivamente a invasão metastática ao regular da produção de MMP, levando à degradação da ECM e à formação de invasores, que promovem a quebra da barreira vascular e intravasamento. Um modelo ortotópico de metástase de PDAC revela que a inibição farmacológica e genética de ALK7 suprime a metástase. Plataformas microfluídicas 3D vasel-on-chip demonstram ainda que a inibição de ALK7 preserva a integridade da membrana basal (BM), limitando a intravasação. Embora a inibição da MMP bloqueie efetivamente a degradação e o intravasamento do BM, o extravasamento permanece inalterado, destacando requisitos moleculares distintos para diferentes estágios metastáticos. Essas descobertas estabelecem o ALK7 como um regulador pró-metastático de dupla função que orquestra a plasticidade das células tumorais e a remodelação da ECM, posicionando a inibição do ALK7 como uma estratégia promissora para direcionar a disseminação metastática precoce no PDAC.

Palavras-chave: ALK7; intravasamento; metaloproteinases de matriz; órgão em um chip; câncer de pâncreas.

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