sub-title"> Histórico: O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) geralmente é causado por mutações do KRAS, mas os inibidores direcionados às substituições do KRAS mais frequentes no PDAC ainda não foram aprovados na clínica. Descobrimos anteriormente que o PDAC mutante do KRAS é sensível à combinação de inibidores de SHP2 e ERK, investigados recentemente no ensaio clínico de Fase I/Ib NCT04916236. Recentemente, os inibidores multisseletivos RAS (ON) entraram em desenvolvimento clínico, representando uma promessa para terapias mono ou combinadas no PDAC. No entanto, a resistência pode surgir mesmo para terapias combinadas. Aqui, nosso objetivo foi antecipar mecanismos de resistência aos inibidores multisseletivos SHP2 mais ERK ou RAS (ON).

Métodos: Realizamos uma triagem CRISPR-KO em todo o genoma, seguida por quatro exames focados no acompanhamento, levando à identificação de mediadores de resistência, que foram posteriormente validados por meio de experimentos genéticos e farmacológicos funcionais, tanto in vitro quanto in vivo.

Resultados: Por meio de exames imparciais baseados em CRISPR, identificamos a hiperativação de mTOR e JUN como mecanismos interconectados que superam a supressão de MAPK. Investigações posteriores apontaram o JUN como o mediador de resistência mais a jusante e o alvo terapêutico indireto, usando inibidores de MAP2K4.

Conclusões: Alterações nas vias PI3K/AKT/mTOR e JUN podem induzir resistência a múltiplas combinações de inibidores da via MAPK e podem servir como biomarcadores de sensibilidade/resistência em ensaios clínicos que exploram essas combinações no PDAC mutante KRAS.

Palavras-chave: ERK; JUN; K-RAS; câncer de pâncreas; inibidores do RAS; resistência; SHP2; terapia direcionada.

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As telas eliminatórias do CRISPR revelam o JUN como o principal mediador da resistência à inibição de MAPK no câncer de pâncreas mutante KRAS

As telas eliminatórias do CRISPR revelam o JUN como o principal mediador da resistência à inibição de MAPK no câncer de pâncreas mutante KRAS

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