Embora o controle da infecção por Mycobacterium tuberculosis (Mtb) seja geralmente entendido como exigindo células Th1 e IFNγ, a infecção produz um espectro de fenótipos imunológicos e patológicos em diversas populações humanas. Ao caracterizar a infecção por Mtb em cepas de camundongos que modelam a heterogeneidade genética de uma população exangue, identificamos cepas que controlam o Mtb de forma comparável a um modelo padrão de camundongo dependente de IFNγ, mas com níveis substancialmente mais baixos de IFNγ pulmonar. Relatamos que esses camundongos têm um perfil de células T CD4 significativamente alterado que carece especificamente do subconjunto efetor terminal Th1 e que esse fenótipo é detectável antes da infecção. Esses camundongos ainda precisam de células T para controlar a carga bacteriana, mas são menos dependentes da sinalização de IFNγ. Em vez disso, características imunológicas não canônicas, como células CD4 semelhantes a Th17 e γΔt, se correlacionam com a baixa carga bacteriana. Descobrimos que os mesmos programas de transcrição Th17 estão associados à resistência à infecção por Mtb em humanos, implicando respostas específicas de células T não Th1 como uma característica comum do controle de Mtb entre as espécies.