A cuproptose envolve o acúmulo de cobre intracelular que desencadeia a agregação de proteínas lipoiladas mitocondriais e a desestabilização das proteínas do cluster ferro-enxofre, levando à morte celular. A indução farmacológica da cuproptose foi proposta como terapia contra o câncer. Aqui, descobrimos que as células-tronco (GSCs) do glioblastoma (GBM) exibiram relativa resistência à cuproptose com variação circadiana dos níveis intracelulares de cobre. A triagem CRISPR de reguladores de cobre sob tratamento concomitante com ionóforo de cobre ou interrupção do relógio revelou dependência da ATPase alfa transportadora de cobre (ATP7A). O controle circadiano da homeostase do cobre foi mediado pelo fator de transcrição do relógio central, cerebral e muscular tipo Arnt 1 (BMAL1). Por sua vez, o ATP7A promoveu o crescimento das células tumorais por meio da regulação da dessaturação de ácidos graxos. Os níveis de cobre retornaram negativamente ao circuito circadiano por meio da degradação lisossomal de BMAL1 mediada pelo sequestossomo 1/p62. O direcionamento do relógio circadiano ou da dessaturação de ácidos graxos aumentou os efeitos antitumorais da cuproptose. A interferência entre o relógio circadiano central e o cobre sustenta as GSCs, remodelando o metabolismo dos ácidos graxos e promovendo a resistência aos medicamentos, o que pode informar o desenvolvimento de terapias combinadas para GBM.

Palavras-chave: Câncer cerebral; biologia celular; neurociência; oncologia; células-tronco.

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As células-tronco do glioblastoma resistem à cuproptose com variação circadiana dos níveis de cobre

As células-tronco do glioblastoma resistem à cuproptose com variação circadiana dos níveis de cobre

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