O gerenciamento de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (IRaeS) causados pela imunoterapia contra o câncer é essencial para o desenvolvimento de terapias eficazes e seguras. No entanto, os mecanismos celulares subjacentes à toxicidade orgânica durante a terapia anti-Pd- (L) 1 permanecem obscuros. Aqui, investigamos o efeito do envelhecimento cronológico na toxicidade pulmonar semelhante à IREA induzida pela terapia anti-Pd- (L) 1, usando camundongos idosos portadores de tumor. A terapia anti-Pd- (L) 1 facilitou a infiltração ectópica das células T e B e a deposição de anticorpos no pulmão de camundongos idosos, mas não jovens. A transferência adotiva de células T CD4 derivadas do pulmão envelhecido para camundongos deficientes em TCR revelou que tanto as células T CD4 patogênicas quanto o ambiente hospedeiro envelhecido eram necessários para as respostas induzíveis por iRAE. A transcriptômica unicelular de células infiltrantes pulmonares em camundongos idosos demonstrou que a terapia anti-Pd- (L) 1 induziu a ativação de células T ICOS+CD4. A interrupção da interação ICOS-ICOSL atenuou a diferenciação das células B do centro germinativo e os danos pulmonares subsequentes, que foram superados pela administração local de IL-21 no pulmão de camundongos tratados idosos com terapia anti-PD-1. Portanto, as células T ICOS+CD4 induzidas em ambiente envelhecido exacerbaram as respostas imunes aberrantes e a subsequente disfunção pulmonar. Consistente com as descobertas do modelo de camundongo, a regulação positiva de ICOS em células T CD4 foi associada à incidência posterior de iRAE em pacientes com câncer. Essas descobertas ajudarão no desenvolvimento de estratégias úteis para o tratamento de iRAE em pacientes com câncer, muitos dos quais são idosos.

Palavras-chave: Envelhecimento; Autoimunidade; Imunoterapia contra o câncer; Imunologia; Modelos de camundongos; Tolerância.