Introdução: A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa progressiva caracterizada pelo acúmulo de placas β-amiloides, hiperfosforilação da tau e neuroinflamação. O plexo coróide (ChP), servindo como barreira hematoencefálica, desempenha papéis essenciais na resposta imune ao estresse e na homeostase cerebral. No entanto, as contribuições celulares e moleculares do ChP para a progressão da DA permanecem inadequadamente compreendidas.
Métodos: Para elucidar as anormalidades moleculares durante os estágios iniciais da DA, adquirimos o perfil de transcrição de uma única célula de ChP de camundongos APP/PS1 com patologia Aβ em estágio inicial e controles de parceiros de ninhada. As alterações transcricionais que ocorreram em cada tipo celular foram identificadas por genes diferencialmente expressos, comunicações célula-célula e análise de trajetória pseudotemporal. Os resultados foram posteriormente validados por uma série de ensaios in situ e in vitro.
Resultados: Construímos um atlas abrangente de ChP em resolução unicelular e identificamos seis tipos principais de células e subgrupos imunes em camundongos machos. A maioria dos genes desregulados foi encontrada nas células epiteliais de camundongos APP/PS1 em comparação com camundongos do tipo selvagem (WT), e a maioria desses genes pertence ao módulo regulado negativamente envolvido na montagem do respirassoma mitocondrial, na organização do cílio e na integridade da barreira. A ruptura da barreira epitelial resultou na regulação negativa da secreção do fator inibitório da migração de macrófagos (MIF) em camundongos APP/PS1, levando à ativação de macrófagos e aumento da fagocitose de Aβ. Simultaneamente, ligantes (por exemplo, APOE) secretados por macrófagos e outras células ChP facilitaram a entrada de lipídios nas células ependimárias, levando ao acúmulo de lipídios e à ativação da microglia no parênquima cerebral em camundongos APP/PS1 em comparação com controles WT.
Conclusões: Juntos, esses dados traçaram o perfil de anormalidades celulares e transcricionais precoces de ChP em um modelo de camundongo com AD, fornecendo novos insights da vasculatura cerebral sobre a patologia da DA.
Palavras-chave: Doença de Alzheimer; plexo coróide; acúmulo de lipídios; neuroinflamação; transcriptoma unicelular.
