Introdução: O enfisema pulmonar ocorre com frequência em idosos, muitas vezes sem limitação do fluxo aéreo. Sua presença prediz sintomas, hospitalizações e mortes respiratórias e mortalidade por todas as causas. A proteômica pode fornecer mais informações sobre a patologia do enfisema e informar os alvos terapêuticos.
Objetivo: Realizamos uma análise proteômica da porcentagem de enfisema em tomografia computadorizada (TC) em uma amostra multiétnica de base populacional do Estudo Multiétnico da Aterosclerose (MESA) Pulmão. A replicação foi realizada em dois estudos baseados na doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), o Estudo SubPopulations and Intermediate Outcome Measures in COPD (SPIROMICS) e o Estudo de Epidemiologia Genética da DPOC (COPDGene).
Métodos: MESA recrutou participantes da população em geral em 2000-02. O MESA Lung Study realizou tomografias computadorizadas de pulmão completas em 2010-12. A porcentagem de enfisema foi definida como a porcentagem de voxels pulmonares < -950 unidades de Hounsfield. Mais de 7.200 aptâmeros plasmáticos foram medidos via SomaScan. Os modelos de regressão transversais lineares e com operadores de seleção e encolhimento mínimo absoluto (LASSO) foram ajustados para dados demográficos, antropométricos, tabagismo, função renal e parâmetros do scanner. A significância estatística foi definida como um valor de p < 0,05 da taxa de descoberta falsa. Análises de enriquecimento de Gene Ontology (GO) /Reactome foram realizadas. O desempenho preditivo das proteínas selecionadas por Lasso foi avaliado.
Resultados: Entre 2.504 participantes do estudo de pulmão MESA, a idade média foi de 69,4 anos, 1.291 já haviam fumado e a porcentagem média de pulmões semelhantes a enfisema foi de 1,4%. No total, 1.234 aptâmeros foram significativamente associados à porcentagem de enfisema no MESA Lung Study e 35 replicados nos estudos SPIROMICS e COPDGene. As novas associações incluíram a família de proteínas com similaridade de sequência (FAM) 177A1, sintenina-2, hidrolase 25 do terminal carboxil da ubiquitina e proteína C20orF173 não caracterizada. As proteínas associadas ao enfisema identificadas anteriormente incluíam o receptor solúvel específico do produto final de glicosilação avançada (sRAGE), a proteína S100-A12, a proteína B1 do grupo de alta mobilidade e o homólogo indireto 2. As análises de enriquecimento identificaram 40 processos biológicos de GO, incluindo produção e regulação de quimiocinas e adesão e regulação célula-célula, e duas vias do Reactome, incluindo sinalização RAGE. Na validação cruzada de dez vezes, as novas proteínas foram amplamente retidas pelo LASSO (R2 = 5,4%), melhorou o desempenho geral do modelo (R2 = 24,8%) e explicou de forma única a maior variância na porcentagem de enfisema.
Conclusões: Esta análise em uma amostra da população geral identificou proteínas novas e previamente caracterizadas cujos papéis funcionais foram validados por vias enriquecidas com GO/Reactome, oferecendo novos insights sobre a fisiopatologia e terapêutica do enfisema.
Palavras-chave: Biomarcadores; Enfisema; Proteômica.
