Antecedentes: A reprogramação epigenética molda a memória imune em células imunes inatas (imunidade treinada) e adaptativas após a vacinação com Bacillus Calmette-Guérin (BCG). No entanto, o papel das mudanças dinâmicas de metilação do DNA nas respostas imunes pós-vacinação ainda não está claro.
Resultados: Estabelecemos uma coorte de 284 indivíduos holandeses saudáveis, traçando o perfil da metilação do DNA em todo o genoma e das respostas de citocinas à estimulação ex vivo no início do estudo, 14 dias e 90 dias após a vacinação BCG. Identificamos padrões distintos de alternância de metilação do DNA em curto e longo prazo após a vacinação com BCG. Além disso, estabelecemos que os perfis básicos de metilação do DNA exercem influência sobre a mudança na produção de interferon-γ (IFN-γ) após a estimulação heteróloga (Staphylococcus aureus) antes e após a vacinação com BCG. Especificamente, identificamos a regulação da kisspeptina como uma nova via implicada na modulação da produção de IFN-γ, e essa descoberta foi comprovada por meio de validação experimental. Também observamos associações entre alterações na metilação do DNA induzidas por BCG e aumento da produção de IFN-γ e interleucina-1 β (IL-1β) após estimulação de S. aureus. Curiosamente, ao se integrar com dados genéticos, epigenéticos e de resposta a citocinas dos mesmos indivíduos, a análise de mediação demonstrou que a maioria das alterações de metilação do DNA identificadas desempenharam um papel mediador entre variantes genéticas e respostas de citocinas; por exemplo, as mudanças de cg21375332 perto do gene SLC12 A3 mediaram a regulação de variantes genéticas nas alterações do IFN-γ após a vacinação com BCG. Efeitos específicos do sexo foram observados na metilação do DNA e nas respostas às citocinas, destacando a importância de considerar o sexo em estudos imunológicos.
Conclusões: Essas descobertas fornecem uma visão mais profunda dos mecanismos de resposta imune, cruciais para o desenvolvimento de intervenções médicas eficazes baseadas em epigenética para a medicina personalizada.
Palavras-chave: Vacinação com BCG; resposta às citocinas; metilação do DNA; biologia de sistemas; imunidade treinada.
