O alvo mecanístico do complexo 1 da rapamicina (mTORC1) é um controlador principal do crescimento celular e sua desregulação está associada ao câncer. O KICSTOR, um complexo que compreende KPTN, ITFG2, C12orf66 e SZT2, funciona como um regulador negativo crítico da ativação de mTORC1 induzida por aminoácidos. No entanto, os mecanismos regulatórios que regem o KICSTOR permanecem pouco claros. Neste estudo, identificamos o FBXO2 como um modulador chave da sinalização mTORC1 dependente de aminoácidos. Mecanicamente, o FBXO2 colocaliza e interage diretamente com o KPTN por meio de seu domínio associado ao F-BOX, promovendo a poliubiquitinação do KPTN ligado a K48 e K63 nos resíduos de lisina 49, 67, 262 e 265. A ubiquitinação da KPTN mediada por FBXO2 interrompe sua interação com ITFG2 e SZT2, enquanto aumenta sua interação com C12orf66, prejudicando assim a capacidade do KICSTOR de recrutar o complexo GATOR1 para a superfície lisossômica. Notavelmente, os níveis de proteína FBXO2 são substancialmente regulados positivamente em pacientes com câncer de fígado e a ubiquitinação da KPTN mediada por FBXO2 facilita a progressão do carcinoma hepatocelular (CHC). Esses resultados revelam um mecanismo regulatório chave da sinalização mTORC1 e destacam a ubiquitinação de FBXO2 e KPTN como alvos terapêuticos para o tratamento do CHC.

Palavras-chave: Biologia celular; Câncer de fígado; Oncologia; Transdução de sinal; Sistema ubiquitina-proteossomo.

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A ubiquitinação de KPTN mediada por FBXO2 promove a sinalização de mTORC1 dependente de aminoácidos e o crescimento tumoral

A ubiquitinação de KPTN mediada por FBXO2 promove a sinalização de mTORC1 dependente de aminoácidos e o crescimento tumoral

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