A esteatohepatite associada à disfunção metabólica (MASH) é uma doença globalmente prevalente, mas intratável, sem farmacoterapias eficazes. Aqui, realizamos uma triagem integrada em várias camadas para genes patogênicos e alvos drogáveis para MASH. Identificamos a subclasse de receptores acoplados à proteína G com detecção de metabólitos, especificamente GPR31, um contribuinte crítico para a ocorrência de MASH, que, até onde sabemos, não foi previamente caracterizada. Mecanicamente, o Gαi3 é o efeito essencial para a eficiência pró-Mash do GPR31 por meio da interação dependente da glicosilação com o GPR31 e ativação extra da sinalização PKCΔ-MAPK. A deficiência de GPR31 específica de hepatócitos bloqueou fortemente a lipotoxicidade hepática e a fibrose em um modelo de mash induzido por dieta em camundongos, enquanto a expressão do transgene GPR31 agravou o desenvolvimento de MASH. De importância translacional, desenvolvemos um inibidor de moléculas pequenas, chamado G4451, que inibe especificamente a interação GPR31-Gαi3 ao ter como alvo a transição conformacional GPR31. De forma encorajadora, a administração oral de G4451 bloqueou efetivamente a progressão do MASH em modelos pré-clínicos em roedores e primatas não humanos. Coletivamente, o presente estudo fornece uma prova de conceito de que a interferência com o GPR31 constitui uma estratégia terapêutica atraente para o MASH.

Palavras-chave: Receptores acoplados à proteína G ; Hepatologia; Metabolismo.

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A triagem integrada identifica o GPR31 como um fator-chave e um alvo medicamentoso para a esteatohepatite associada à disfunção metabólica

A triagem integrada identifica o GPR31 como um fator-chave e um alvo medicamentoso para a esteatohepatite associada à disfunção metabólica

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