As disparidades sexuais foram demonstradas epidemiologicamente em cânceres não reprodutivos, mas não está claro como o microbioma intrínseco específico do sexo orquestra o sistema imunológico para afetar essas disparidades. Aqui, identificamos uma subpopulação de neutrófilos semelhante à senescência RETNLG⁺+ (RLSNs) que se acumulam preferencialmente no microambiente tumoral masculino e exercem um forte efeito imunossupressor para limitar a imunidade antitumoral, resultando em mau prognóstico para pacientes com câncer de bexiga. Essa diferença no enriquecimento de RLSNs entre os sexos pode ser atribuída à bactéria intestinal Alistipes shahii, que se povoa preferencialmente em mulheres em vez de homens. O metabólito lurasidona associado a A. shahii tem como alvo direto o sequestrador de ferro LCN2 em RLSNs. Ao liberar Fe²⁺, a lurasidona induz ferroptose, eliminando assim os RLSNs e promovendo a imunidade antitumoral em mulheres. Em homens sem A. shahii e lurasidona, os RLSNs têm uma vantagem de sobrevivência. Juntos, esses achados demonstram que um circuito de microbiota-Lurasidona-LCN2 regula a disparidade sexual no câncer de bexiga e indica o potencial terapêutico da lurasidona para pacientes com câncer do sexo masculino.