As antraciclinas são quimioterápicos potentes, mas sua aplicação clínica é limitada pela cardiotoxicidade dose-dependente, na qual a ferroptose desempenha um papel crítico. Aqui, a EBBP (proteína B Box responsiva ao estrogênio) é identificada como um regulador cardioprotetor chave na cardiotoxicidade induzida por antraciclina. O perfil transcriptômico de corações tratados com doxorrubicina (DOX) revela uma regulação positiva significativa do EBBP. A superexpressão cardíaca específica de EBBP protege contra lesões e disfunções miocárdicas ao reduzir a ferroptose induzida por DOX. Por outro lado, o silenciamento do EBBP exacerba o dano cardíaco induzido pelo DOX, um efeito revertido pelo inibidor de ferroptose ferrostatina-1 (Fer-1). Os alvos moleculares do EBBP são posteriormente identificados por meio de sequenciamento de RNA em massa, análise de docking molecular, experimentos de co-imunoprecipitação e ensaios de ubiquitinação. Mecanicamente, o EBBP interage com o GRP78 para promover sua ubiquitinação ligada ao K63, interrompendo a interação inibitória do GRP78-PERK e ativando a resposta integrada ao estresse mediado pelo PERK (ISR). Em última análise, essa cascata de sinalização leva à ativação de dois efetores usando ATF4 e Nrf2, que regulam positivamente o eixo SLC7A11/GSH/GPX4 e restauram a homeostase do ferro. É importante ressaltar que a inibição farmacológica do PERK abole os efeitos protetores do EBBP contra a lesão miocárdica e a ferroptose. No geral, nossos resultados identificam o EBBP como um novo supressor de ferroptose na cardiotoxicidade induzida por antraciclina por meio do ISR mediado por PERK, ressaltando assim seu potencial terapêutico para prevenir a cardiomiopatia induzida por antraciclina.

Palavras-chave: EBBP; ubiquitinação ligada ao K63; resposta integrada ao estresse mediada por PERK; cardiotoxicidade induzida por antraciclina; ferroptose.