A degeneração macular relacionada à idade (AMD) é uma das principais causas de cegueira entre idosos. É caracterizada pela degeneração do epitélio pigmentar da retina (EPR), que pode evoluir para neovascularização coroidal (CNV), causando perda severa e rápida da visão. Evitar essa progressão pode ajudar a salvar a visão, mas os mecanismos exatos permanecem obscuros. Neste estudo, usando amostras clínicas de AMD e o gene knockout de camundongos, relatamos que o apagador M1a ALKBH3 remodelou o metabolismo da retina para promover essa progressão. No RPE, o sistema DM1aCRISPR demonstrou que ALKBH3 desmetila a enzima glicolítica limitadora do taxa HK2 para ativar a glicólise, resultando em produção excessiva de lactato. Esse lactato promoveu a lactação das histonas em H3K18, que por sua vez se ligou ao ALKBH3 para amplificar sua transcrição, estabelecendo um ciclo de feedback positivo. O inibidor ALKBH3 HUHS015 interrompeu esse ciclo, mitigando efetivamente a degeneração do RPE. Além disso, o ALKBH3 direcionou diretamente o fator proangiogênico VEGFA para modular a interferência metabólica entre RPE e capilares coroidais, promovendo assim a CNV. O HUHS015 inibiu a CNV sinergicamente com o medicamento anti-VEGF Aflibercept. Em geral, nosso estudo fornece informações críticas sobre os mecanismos moleculares e os eventos metabólicos que facilitam a progressão da degeneração de RPE para CNV na AMD, estabelecendo as bases para novos tratamentos de distúrbios retinianos relacionados à idade.
Palavras-chave: ALKBH3; N1-metiladenosina (M1a); degeneração macular relacionada à idade (AMD); glicólise; epitélio pigmentar da retina (RPE).
