Objetivo: O câncer colorretal (CRC) ocupa o terceiro lugar em incidência global e o segundo em mortalidade, com taxas aumentando entre as populações mais jovens. O sistema nervoso entérico (ENS) é crucial para a função gastrointestinal e sua disfunção está associada à progressão do CCR. A neurodegeneração pode interromper a função ENS e facilitar o crescimento do tumor, embora os mecanismos permaneçam obscuros.
Métodos e materiais: Este estudo integrou dados de núcleo único, sequenciamento de RNA de célula única, transcriptômica espacial (ST) e dados de transcriptômica em massa. A análise resumida de randomização mendeliana (SMR) baseada em dados identificou genes relacionados à neurodegeneração associados à progressão do CRC. A comunicação célula-célula foi analisada usando CellCall e Cytotalk, e a análise de trajetória realizada usando VECTOR. A análise ST foi conduzida usando a composição robusta do tipo celular, e as dependências espaciais foram avaliadas por meio de análises de MistY e de rede de vizinhança celular. Um modelo de prognóstico baseado em aprendizado profundo foi desenvolvido usando o DeepSurv. A imunofluorescência multiplex foi usada para validar as funções das células.
Resultados: A análise SMR de identificou sete genes relacionados à neurodegeneração, incluindo MAPK9, associados ao desenvolvimento de CRC. Neurônios de alta neurodegeneração foram associados a prognósticos piores e infiltrados mais profundamente nos nichos tumorais. A análise MistY revelou dependências espaciais mais fortes entre neurônios de alta neurodegeneração e células epiteliais. Análises de redes de vizinhança celular homotípicas e heterotípicas revelaram redes de neurônios mais estreitas em grupos de alta degeneração, com comunicação neurônio-epitelial aprimorada. Os neurônios positivos para MAPK9 foram altamente expressos nos neurônios sensoriais e facilitaram o crescimento do tumor por meio da sinalização do EGFR. O modelo DeepSurv demonstrou um forte desempenho prognóstico, com pacientes de alto risco exibindo piores resultados e expressão elevada de genes de controle imunológico.
Conclusão: A neurodegeneração, particularmente envolvendo neurônios positivos para MAPK9, promove a progressão do CRC por meio de interações neurônio-tumor aprimoradas e sinalização de EGFR. Este estudo ressalta a importância de direcionar a neurodegeneração no tratamento do CRC.
