Objetivo: O envelhecimento e a síndrome metabólica (MetS) são fatores de risco interligados para o câncer de mama (BC), mas o nexo molecular central que integra esses estados é desconhecido. Este estudo teve como objetivo identificar e validar um fator causal nessa interseção.

Métodos: Integramos conjuntos de dados transcriptômicos de BC, MetS e coortes de envelhecimento para identificar genes desregulados comuns. Os algoritmos de aprendizado de máquina priorizaram uma assinatura básica de diagnóstico. Usamos a randomização mendeliana para inferir a causalidade e caracterizar o candidato principal usando sequenciamento de RNA de célula única e validação pré-clínica abrangente.

Resultados: Nossa análise identificou um núcleo de 25 genes na interseção de BC, MetS e envelhecimento. O aprendizado de máquina dividiu isso em cinco genes centrais que formaram um nomograma de diagnóstico altamente preciso. Criticamente, a randomização mendeliana estabeleceu o MCRS1 como o único fator de risco causal para BC entre esses candidatos. A análise de uma única célula revelou que o Mcrs1 é predominantemente expresso em células cancerosas em proliferação, onde conduz um programa de transcrição de ciclo celular aprimorado, senescência e reprogramação metabólica. Consequentemente, o nocaute genético de Mcrs1 suprimiu profundamente a proliferação e invasão de células BC in vitro, e experimentos in vivo usando um modelo de BC ortotópico em camundongos C57BL/6 demonstraram uma redução significativa do crescimento tumoral.

Conclusão: Este estudo identifica o MCRS1 como um hub molecular central que liga causalmente o envelhecimento e a MetS à patologia do BC. O MCRS1 é um condutor validado da progressão tumoral e um biomarcador de alto desempenho, representando um alvo potencial para o desenvolvimento terapêutico, particularmente em pacientes com BC com comorbidades metabólicas.

Palavras-chave: MCRS1; randomização mendeliana; envelhecimento; câncer de mama; síndrome metabólica.

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A multiômica integrada identifica o MCRS1 como um centro causal que liga o envelhecimento, a síndrome metabólica e a progressão do câncer de mama

A multiômica integrada identifica o MCRS1 como um centro causal que liga o envelhecimento, a síndrome metabólica e a progressão do câncer de mama

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