A ubiquitina ligase CRL4^CRBN E3 é o alvo de compostos degradadores de cola molecular que reprogramam a especificidade da ligase para induzir a degradação de proteínas neossubstratos clinicamente relevantes. Neossubstratos conhecidos de cereblon (CRBN) compartilham um motivo generalizável de reconhecimento do loop G em forma de β-hairpin que permite a exploração sistemática do espaço alvo do CRBN. Abordagens de mineração computacional usando algoritmos de combinação baseados em estrutura e superfície prevêem mais de 1600 proteínas do loop G compatíveis com CrBN em todo o proteoma humano, incluindo o recém-descoberto motivo helicoidal do loop G, e identificam o modo de ligação não canônica do neossubstrato do VAV1 que envolve o CRBN por meio de um mecanismo de mimetismo de superfície molecular. Este trabalho amplia o espaço alvo do CRBN, redefine as regras para o reconhecimento de neossubstratos e estabelece uma plataforma para a eliminação de alvos de drogas desafiadoras, reaproveitando CRL4^CRBN por meio de degradadores de cola molecular de próxima geração.