A imunoterapia com anticorpos monoclonais direcionada à eliminação da amiloide-β (Aβ) tem se mostrado promissora na doença de Alzheimer (DA). No entanto, os tratamentos atuais com anticorpos desencadeiam os receptores Fc e induzem respostas pró-inflamatórias, exacerbando os danos neuronais. Aqui, relatamos um receptor eferocítico sintético (SER) integrando scFv direcionado a Aβ, estrutura do receptor de eferocitose com base em TIM4 e sinal a jusante para reprogramação da microglia (MG), que permitiu a eliminação seletiva de Aβ sem induzir uma resposta inflamatória. Especificamente, nossas nanopartículas lipídicas de mRNA de edição de MG personalizadas (MERLINs) introduziram eficientemente o mRNA de SER em MG para gerar SER-MG específico para Aβ in situ. O SER-MG exibiu fagocitose específica para Aβ robusta e estimulou a sinalização típica da eferocitose antiinflamatória in vitro. Em um modelo de AD em camundongos, a expressão de SER no MG aumentou significativamente a depuração de Aβ e atenuou a inflamação, resultando em melhores resultados comportamentais, juntamente com uma redução substancial na eliminação de sinapses. Nossos resultados estabelecem que o MG aberrante associado à DA pode ser reprogramado in situ com SER para depuração de Aβ de forma antiinflamatória, com ampla aplicação em outras doenças relacionadas à inflamação.