A doença de Alzheimer (DA) é uma das doenças neurodegenerativas mais prevalentes, caracterizada pela deposição de β-amiloide (Aβ), emaranhados neurofibrilares, perda neuronal e neuroinflamação. Isso representa uma crescente crise de saúde global. Embora os astrócitos contribuam para as cascatas neuroinflamatórias, seus reguladores moleculares na progressão da DA permanecem indefinidos. Aqui, por meio da análise transcriptômica de uma única célula, identificamos Serpina3n como um modulador progressivo da doença regulado positivamente em astrócitos da DA, com níveis de expressão correlacionados com a gravidade patológica. A eliminação astrocítica da Serpina3n em camundongos com DA reduziu déficits cognitivos em vários testes comportamentais e atenuou simultaneamente as respostas neuroinflamatórias, conforme evidenciado pela diminuição da ativação astrocítica/microglial e redução da liberação de substâncias citotóxicas. Além disso, as análises histopatológicas demonstraram diminuição da perda neuronal e da deposição de Aβ após a eliminação da Serpina3n. Mecanicamente, elucidamos que a SERPINA3N cooperou com a APOE para exacerbar a patologia da DA por meio da ativação da sinalização NfB. Nosso estudo revela uma nova cascata patogênica mediada por astrócitos que impulsiona a progressão da DA e estabelece a Serpina3n como um alvo terapêutico promissor para a modulação da neuroinflamação na DA.

Palavras-chave: APOE; Doença de Alzheimer; Astrócitos; via de sinalização NfB.; Neuroinflamação; Serpina3n.

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A interação Serpina-3n-APOE em astrócitos exacerba a progressão da doença de Alzheimer por meio da ativação do NfB.

A interação Serpina-3n-APOE em astrócitos exacerba a progressão da doença de Alzheimer por meio da ativação do NfB.

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