Estudos de associação do genoma microbiano (GWAS) descobriram inúmeras variantes genéticas do hospedeiro associadas à microbiota intestinal. No entanto, as ligações entre a genética do hospedeiro, o microbioma intestinal e contextos celulares específicos permanecem obscuras. Aqui, usamos uma estrutura computacional, SCBPs (single-cell Bacteria Polygenic Score), para integrar GWAS microbiano existente e perfis de sequenciamento de RNA de célula única de 24 órgãos humanos, incluindo fígado, pâncreas, pulmão e intestino, para identificar tecidos hospedeiros e tipos de células relevantes para micróbios intestinais. Analisando 207 táxons microbianos e 254 tipos de células hospedeiras, os enriquecimentos celulares inferidos por SCBPS confirmaram a biologia conhecida, como as comunicações dominantes entre os micróbios intestinais e o módulo do tecido digestivo e o compartimento das células epiteliais do fígado. Os SCBPs também identificaram uma associação robusta entre Collinsella e a subpopulação de hepatócitos da veia central. Validamos experimentalmente os efeitos causais de Collinsella no metabolismo do colesterol em camundongos por meio de sequenciamento de RNA de núcleo único no tecido hepático para identificar subpopulações celulares relevantes. Mecanicamente, a gavagem oral de Collinsella modulou a expressão gênica da via do colesterol nos hepatócitos da veia central. Validamos ainda mais nossa abordagem usando dados microbianos independentes do GWAS, juntamente com análises transcriptômicas de células únicas e em massa, demonstrando sua robustez e reprodutibilidade. Juntos, os SCBPs permitem um mapeamento sistemático da interferência entre o micróbio hospedeiro e o micróbio, ligando as populações de células aos micróbios intestinais em interação.