A ferroptose, uma forma de morte celular programada dependente de ferro, surgiu como uma abordagem terapêutica promissora no glioblastoma (GBM). No entanto, o papel e o mecanismo que regem a vulnerabilidade à ferroptose no GBM permaneceram desconhecidos. Neste estudo, identificamos a proteína dissulfeto isomerase A3 (PDIA3) como um fator crucial que medeia a vulnerabilidade das células de glioma à ferroptose e demonstramos que a inibição ou depleção de PDIA3 aumenta a ferroptose induzida por IKE em células GBM. Mecanicamente, o NEDD4L funciona como uma ubiquitina ligase E3 para promover a ferroptose, facilitando a ubiquitinação de PDIA3 ligada ao K29 por meio de seu domínio HECT C-terminal. Além disso, a ubiquitinação de PDIA3 mediada por Nedd4L aumenta a ferroptose ao regular negativamente a expressão de LCN2 por meio de sua interação com STAT3 independentemente de ATF4. Aqui, um sistema de entrega de drogas é apresentado usando uma nanoestrutura de DNA tetraédrica (TDN) encapsulando IKE (TDN-IKE) para penetrar na barreira hematoencefálica. O uso combinado de inibidores TDN-IKE e PDIA3 exibe um efeito antitumoral sinérgico contra a terapia GBM in vivo, fornecendo uma abordagem terapêutica potencial para terapia baseada em ferroptose em GBM. No geral, essas descobertas demonstram um novo mecanismo pelo qual o PDIA3 regula a ferroptose, indicando que uma estratégia terapêutica promissora para o GBM é por meio da inibição de SLC7A11 e PDIA3.

Palavras-chave: LCN2; NEDD4L; PDIA3; ferroptose; glioblastoma.

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A inibição de PDIA3 facilita a sensibilidade da ferroptose induzida por IKE via eixo STAT3/LCN2 para melhorar a terapia do glioblastoma

A inibição de PDIA3 facilita a sensibilidade da ferroptose induzida por IKE via eixo STAT3/LCN2 para melhorar a terapia do glioblastoma

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