A inibição da autofagia aumenta a eficácia antitumoral da célula T T/CAR contra o neuroblastoma

A inibição da autofagia aumenta a eficácia antitumoral da célula T T/CAR contra o neuroblastoma

A inibição da autofagia aumenta a eficácia antitumoral da célula T T/CAR contra o neuroblastoma

Categorias selecionadas:
  • Cloroquina
  • GD2 CAR T
  • células imunes
  • neuroblastoma
  • inibidor ULK1
Publicado por PubMed

O neuroblastoma (NB) é o tumor sólido extracraniano mais comum em crianças, caracterizado por baixa infiltração imune e resistência à imunidade adaptativa, contribuindo para sua resposta limitada à imunoterapia. Um mecanismo chave subjacente à evasão imune no câncer é a autofagia, um processo celular que desempenha muitos papéis no câncer, apoiando a sobrevivência do tumor e regulando as interações imunológicas.

O neuroblastoma (NB) é o tumor sólido extracraniano mais comum em crianças, caracterizado por baixa infiltração imune e resistência à imunidade adaptativa, contribuindo para sua resposta limitada à imunoterapia. Um mecanismo chave subjacente à evasão imune no câncer é a autofagia, um processo celular que desempenha muitos papéis no câncer, apoiando a sobrevivência do tumor e regulando as interações imunológicas. Neste estudo, investigamos o impacto da inibição da autofagia no crescimento do tumor NB, na modulação imune e na eficácia da imunoterapia. Usando linhas de células NB murinas e humanas, demonstramos que a inibição genética e farmacológica da autofagia reduz significativamente o crescimento de esferóides 3D e regula positivamente a expressão do complexo principal de histocompatibilidade de classe I (MHC-I). Estudos in vivo confirmam ainda que o direcionamento da autofagia suprime a progressão do tumor e promove a infiltração imune no tumor. Notavelmente, observamos um aumento significativo no recrutamento e ativação de células T CD8+, sugerindo que a inibição da autofagia remodela a paisagem imune do RN, tornando-o mais suscetível à eliminação imunomediada. Crucialmente, a inibição da autofagia também sensibiliza as células NB à citotoxicidade mediada por células T e aumenta a eficácia terapêutica da terapia com células T GD2.CAR. Os ensaios de cocultura in vitro revelam aumento da morte tumoral mediada por células CAR T após o bloqueio da autofagia, enquanto os modelos in vivo mostram controle prolongado do tumor e melhor sobrevida em camundongos tratados em comparação com a terapia com células T CAR isoladamente. Essas descobertas destacam a autofagia como uma chave reguladora da evasão imune no RN e indicam que sua inibição pode servir como uma estratégia terapêutica promissora para aumentar o reconhecimento imunológico e melhorar a eficácia da imunoterapia.

Palavras-chave: Cloroquina; GD2.CAR T; células imunes; neuroblastoma; inibidor ULK1.

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