Histórico: A abordagem terapêutica padrão atual para o câncer colorretal (CRC) é a operação cirúrgica e a quimioterapia neoadjuvante à base de oxaliplatina (OXA). No entanto, a aquisição da resistência à oxaliplatina leva a um prognóstico desfavorável no CCR. Portanto, há uma necessidade urgente de elucidar os mecanismos subjacentes à resistência à oxaliplatina.
Métodos: A análise de sequenciamento de RNA (RNA-seq) da linha celular CRC resistente a OXA foi usada para identificar o condutor da resistência a OXA. A função do KIAA1429 na resistência a OXA foi validada por experimentos in vivo e in vitro. O mecanismo subjacente foi investigado por espectrometria de massa de imunoprecipitação (IP-MS), co-imunoprecipitação (Co-IP), imunofluorescência (IF), imunoprecipitação de RNA (RIP) e RNA-seq.
Resultados: KIAA1429 é significativamente regulado positivamente em linhas celulares resistentes à oxaliplatina. No entanto, descobrimos que o nível de expressão do KIAA1429 não está associado à eficácia da quimioterapia neoadjuvante no câncer colorretal, indicando que a função do KIAA1429 não é determinada apenas pelo seu nível de expressão. Descubra que KIAA1429 exibe distribuição nuclear e citoplasmática diferencial em amostras de câncer colorretal e que a alta expressão citoplasmática de KIAA1429 está associada à baixa resposta à quimioterapia. Investigações posteriores revelaram que a distribuição citoplasmática nuclear do KIAA1429 é regulada pela fosforilação mediada pela BRAF. Experimentos in vitro e in vivo indicaram que a fosforilação de KIAA1429 mediada por BRAF promove a resistência à oxaliplatina ao facilitar sua agregação no citoplasma. Mecanicamente, descobriram que o citoplasma KIAA1429 promove a ativação da via WNT para se ligar e estabilizar o FZD7, aumentando ainda mais a célula do câncer e a resistência à oxaliplatina.
Conclusões: Este estudo elucida o papel único da fosforilação KIAA1429 na regulação de sua localização e função nuclear, oferecendo novos insights sobre os mecanismos subjacentes à resistência a Oxa no CRC.
Palavras-chave: BRAF; CRC; resistência à oxaliplatina; fosforilação; M6a.
