Histórico: Os exposomes são fatores críticos da carcinogênese. No entanto, como eles modulam o comportamento do tumor ainda não está claro. Dados clínicos extensivos mostram que a fumaça do cigarro é um dos principais expositores que promove tumores agressivos, maiores taxas de metástase, redução da resposta à quimiorradioterapia e supressão da imunidade antitumoral. Procuramos determinar se a fumaça em si pode modular o comportamento agressivo do tumor no carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC) por meio da reprogramação do estado redutor celular.
Métodos: Usando linhas celulares de HNSCC humanas e murinas estabelecidas e modelos de camundongos singênicos, utilizamos western blotting convencional, metabolômica de fluxo e estado estacionário, análise de sequenciamento de RNA, proteômica quantitativa e citometria de impacto fluxo da exposição à fumaça no HNSCC biologia tumoral e imunidade antitumoral.
Resultados: A fumaça do cigarro ativou persistentemente os genes alvo Nrf2 essenciais para a manutenção do estado redutivo celular e a sobrevivência sob condições de aumento do estresse oxidativo no HNSCC, da associação com o papilomavírus humano (HPV). Em contraste com o vapor do cigarro eletrônico, a fumaça convencional do cigarro mobiliza o metabolismo celular para a adaptação ao estresse oxidativo, resultando no desenvolvimento de resistência cruzada à cisplatina. Paralelamente, a exposição à fumaça modula a expressão de PDL1 e do fenótipo secretor das células HNSCC, resultando em um microambiente imune tumoral alterado (TIME) em modelos de camundongos singênicos e na expressão regulada negativamente da apresentação de antígenos e genes coestimuladores em células mieloides.
Conclusão: O expossoma da fumaça do cigarro é um poderoso ativador da via Nrf2 e parece ser o principal gatilho para um fenótipo tripartido de HNSCC agressivo que consiste em: (1) redução da sensibilidade à quimioterapia, (2) potencial metastático aumento e (3) imunidade antitumoral suprimida.
Palavras-chave: Glutationa; Keap1; Nrf2; Estresse oxidativo; PDL1; Tabaco.
