Huanglongbing (HLB) é uma doença cítrica devastadora. Neste trabalho, relatamos um circuito regulador de resistência ao HLB em Citrus composto por uma ubiquitina ligase E3, PUB21, e seu substrato, o fator de transcrição MYC2, que regula as respostas de defesa mediadas por jasmonato. Uma inserção de helitron no promotor PUB21 introduziu vários cis-elementos cis de ligação ao MYC2 para criar um circuito regulador ligando a atividade de PUB21 à degradação do MYC2. A expressão ectópica de um paralelo natural de PUB21 dominante negativo descoberto em parentes distantes de Citrus estabilizou o MYC2 e conferiu resistência ao HLB. Os peptídeos antiproteólise (APPs), identificados pela inteligência artificial, estabilizaram o MYC2 ao se ligar e inibir a atividade do PUB21. Um peptídeo de 14 aminoácidos, APP3-14, HLB controlado molecularmente em testes de estufa e de campo. Essa abordagem representa uma estratégia para combater patógenos não cultiváveis por meio da estabilização de proteínas de resistência a doenças direcionadas.