O envelhecimento é caracterizado por um declínio na funcionalidade e no número de células-tronco em todo o organismo. Neste estudo, descobrimos um mecanismo pelo qual a inflamação sistêmica impulsiona o envelhecimento das células do tronco muscular (MuSC) por meio da erosão epigenética. Demonstramos que a inflamação relacionada à idade diminui a monometilação de H4K20 em mUSCs, interrompendo sua quiescência e induzindo ferroptose, uma forma de morte celular dependente de ferro. Nossos resultados mostram que os sinais inflamatórios regulam negativamente a KMT5a, a enzima responsável pelo depósito do H4K20me1, levando ao silenciamento epigenético dos genes antiferroptose. Isso resulta em metabolismo aberrante do ferro, aumento dos níveis de espécies reativas de oxigênio e peroxidação lipídica em MUSCs idosos. Notavelmente, a inibição de longo prazo da inflamação sistêmica que é iniciada aos 12 meses de idade previne efetivamente a ferroptose, preserva os números de MuSC e melhora a regeneração muscular e a recuperação funcional. Essas descobertas revelam uma mudança epigenética que liga a inflamação crônica ao envelhecimento e ferroptose do MuSC, oferecendo estratégias terapêuticas potenciais para combater a degeneração muscular relacionada à idade.