A destruição da proteína DNA2 determina a hiperexcisão do DNA, a ativação cGAS-STING e a resposta imune inata em cânceres desregulados por CDK12

A destruição da proteína DNA2 determina a hiperexcisão do DNA, a ativação cGAS-STING e a resposta imune inata em cânceres desregulados por CDK12

A destruição da proteína DNA2 determina a hiperexcisão do DNA, a ativação cGAS-STING e a resposta imune inata em cânceres desregulados por CDK12

Categorias selecionadas:
  • ressecção de DNA
  • cGAS-STING
  • imunidade inata
Publicado por PubMed

O CDK12 funciona principalmente como uma quinase dependente da ciclina reguladora da transcrição (CDK) que controla o alongamento, o splicing e a poliadenilação do mRNA. O gene CDK12 está implicado em cânceres humanos, pois é frequentemente mutado e/ou deletado no câncer de próstata e ovário, mas paradoxalmente amplificado no câncer de mama. Aqui, demonstramos que o CDK12 promove a fosforilação do DNA2 com serina-933, uma nuclease/helicase crítica para a regulação do estresse do garfo de replicação, e a fosforilação subsequentemente facilita a poliubiquitinação e degradação do DNA2 mediada pela ligase de ubiquitina APC/CABERTURA_TEXTO_TEXTO_SUPERIOR E3. A inativação de CDK12 induz, mas a amplificação suprime a expressão genômica da resposta ao interferon e dos genes da maquinaria de processamento e apresentação de antígenos em células de câncer de ovário e mama, respectivamente. Além de causar estabilização aberrante de DNA2, estresse de replicação, instabilidade genômica e acúmulo de DNA citosólico de fita dupla (dsDNA), a perda de CDK12 também desencadeia a ativação cGAS-STING e a resposta imune inata, que pode ser revertida pela expressão forçada das subunidades da proteína de replicação A (RPA) ou depleção de DNA2. Nossas descobertas identificam o DNA2 como um substrato de fosforilação do CDK12, conectando o CDK12 à regulação do ciclo celular. Esses dados também revelam a destruição da proteína DNA2 como um mecanismo crítico que determina a instabilidade genômica, a ativação da sinalização cGAS-Sting e a resposta imune inata em cânceres desregulados por CDK12.

Palavras-chave: ressecção de DNA; cGAS-STING; imunidade inata; câncer de próstata; ubiquitinação.

Logo Medex

Atualizamos nosso Termo de Uso.
Por favor, aceite-o para continuar visualizando
nossos conteúdos. Seu consentimento é
necessário para acessar a área logada.