A depressão tem sido amplamente reconhecida como um importante fator acelerador que contribui para o agravamento do declínio cognitivo em pacientes com doença de Alzheimer (DA). Estudos anteriores mostram que a neuroinflamação mediada pela micróglia é um evento comum e crítico na etiologia da depressão e da demência, mas se e como a microglia participa do processo de exacerbação da depressão da patologia da DA é amplamente desconhecido. Ao estabelecer o modelo de depressão por desamparo aprendido em camundongos 5 × FAD, confirmamos que a depressão pode de fato promover a deposição da placa Aβ e deteriorar o desempenho cognitivo dos camundongos com DA. É importante ressaltar que a concentração de lactato microglial aumenta dramaticamente no cérebro deprimido com DA, levando à ativação do canal de potássio Kv1.3, provavelmente por meio de lactação não direta. O Kv1.3 ativado facilita ainda mais a propagação do exossomo contendo Aβ da microglia nas proximidades da placa Aβ para o tecido cerebral circundante. Notavelmente, o nocaute condicional de Kv1.3 na micróglia pode reverter a aceleração induzida pela depressão da patologia da DA e o declínio cognitivo. Juntos, nosso estudo destaca uma importante função da microglia Kv1.3 na promoção da propagação de Aβ no contexto da patologia da DA que exacerba a depressão.

Palavras-chave: Doença de Alzheimer; disseminação de Aβ; Depressão; Exossomos; Kv1.3; Lactato.