As tauopatias abrangem uma série de doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer (DA) e a degeneração lobar frontotemporal com inclusões de tau (FTLD-tau), para as quais atualmente não há tratamentos bem-sucedidos. Aqui, mostramos o metabolismo prejudicado do glicogênio no cérebro de um modelo de drosophila melanogaster com tauopatia e de pessoas com DA, indicando uma ligação entre tauopatias e o metabolismo do glicogênio. Demonstramos que a degradação do glicogênio neuronal melhora os fenótipos de tauopatia em moscas e neurônios derivados de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC) de pessoas com FTLD-tau. A degradação do glicogênio redireciona o fluxo de glicose para a via da pentose fosfato e alivia o estresse oxidativo. Nossas descobertas revelam um papel crítico para os efeitos neuroprotetores da restrição alimentar (DR) ao aumentar a degradação do glicogênio. Mecanicamente, mostramos uma interação potencial entre a proteína tau e o glicogênio, sugerindo um ciclo vicioso no qual a ligação da tau promove o acúmulo de glicogênio nos neurônios, o que, por sua vez, exacerba o acúmulo de tau, o que interrompe ainda mais a homeostase celular. Nossos estudos identificam o metabolismo prejudicado do glicogênio como uma característica fundamental das tauopatias e oferecem um alvo terapêutico promissor na tauopatia e outras doenças neurodegenerativas.