O transtorno do espectro do autismo (TEA) é um transtorno do neurodesenvolvimento caracterizado por sintomas centrais, incluindo déficits na interação social, comportamentos repetitivos e estereotipados, juntamente com níveis mais altos de ansiedade e deficiências cognitivas. Estudos anteriores demonstram uma densidade reduzida pronunciada de interneurônios GABAérgicos que expressam calretinina (CR) em pacientes com TEA e em modelos animais. O objetivo do presente estudo foi determinar o papel do CR nas aberrações comportamentais relevantes para o TEA. Aqui, os níveis de mRNA e proteína de CR no córtex pré-frontal (PFC) do modelo de ASD de camundongo com base na exposição pré-natal ao ácido valpróico (VPA) foram determinados por qRT-PCR e análise de Western blot, respectivamente. Além disso, as anormalidades comportamentais em camundongos ingênuos com deficiência de CR mediada pelo vírus adeno-associado recombinante (rAAV) foram avaliadas em uma bateria de testes abrangente, incluindo interação social, enterramento de mármore, autolimpeza, campo aberto, labirinto elevado e testes de reconhecimento de novos objetos. Além disso, as alterações do potencial de ação causadas pela deficiência de CR foram examinadas em neurônios dentro do PFC em camundongos ingênuos. Os resultados mostram que os níveis de mRNA e proteína do PFC CR do modelo ASD de camundongo induzido por VPA foram reduzidos. Concomitantemente, camundongos com CR knockdown exibiram aberrações comportamentais semelhantes ao ASD, como deficiências sociais, estereótipos elevados, ansiedade e defeitos de memória. Curiosamente, as gravações do patch-clamp revelaram que o knockdown do CR provocou uma diminuição da excitabilidade neuronal ao aumentar as frequências de descarga do potencial de ação, juntamente com a diminuição do limiar do potencial de ação e da reobase. Nossas descobertas apóiam a noção de que o nocaute por CR pode contribuir para fenótipos semelhantes ao TEA, com a patologia provavelmente decorrente do aumento da excitabilidade neuronal.
Palavras-chave: Potencial de ação; transtorno do espectro autista; calretinina; modelo de camundongo; córtex pré-frontal.
