Tornar os tumores imunologicamente “frios” “quentes” é necessário para o tratamento eficaz do inibidor do ponto de controle imunológico (ICI) no carcinoma hepatocelular (CHC). Aqui, identificamos o domínio de morte associado ao FAS (FADD) como uma molécula-chave regulada positivamente no HCC com células T CD8+ densas que se infiltram no tumor e melhor resposta aos ICIs. O nocaute de Fadd mediado por CRISPR em células HCC murinas levou ao aumento do peso tumoral em camundongos imunocompetentes, mas não imunodeficientes. A deficiência de FADD também levou à diminuição da infiltração intratumoral das células T CD8+ e à menor produção de IFN-γ e TNF-. Mecanicamente, o FADD fosforilado foi translocado para o núcleo, onde interagiu com o Sam68 para regular positivamente a transcrição de CCL5 induzida por NF-b., promovendo assim o recrutamento de células T CD8+. O tratamento com anti-PD-1 desencadeou a fosforilação do FADD em tumores sensíveis à ICI, o que não foi observado em tumores resistentes à ICI. A ativação do FADD por meio de abordagens genéticas ou farmacológicas superou a resistência ao ICI em modelos ortotópicos e espontâneos de camundongos com HCC in vivo. Juntas, essas descobertas fornecem informações sobre abordagens de imunoterapia combinatória para pacientes com CHC.