Objetivos: O diabetes tipo 2 (T2D) é uma doença altamente heterogênica caracterizada por subtipos com variações na etiologia, progressão da doença e risco de complicações. No entanto, potenciais alvos de medicamentos para esses subtipos não foram explorados. Este estudo tem como objetivo investigar potenciais alvos de drogas por meio da integração proteômica.

Materiais e métodos: Os dados resumidos das proteínas circulantes foram extraídos do UK Biobank e do DeCode Health Study. Associações genéticas com cinco subtipos de diabetes foram obtidas da coorte Swedish All New Diabetics in Scania e Malmö Diet and Cancer, incluindo diabetes autoimune grave (SAID), diabetes grave deficiente em insulina (SIDD), diabetes grave resistente à insulina (SIRD), diabetes leve relacionado à obesidade (MOD) e diabetes leve relacionado à idade (MARD). As associações entre proteínas circulantes e subtipos de diabetes foram avaliadas por meio de randomização mendeliana, seguida por análises de sensibilidade múltipla e co-localização. Além disso, a análise de enriquecimento tecidual específico, de vias e funcionais, a avaliação da drogabilidade da proteína e as redes de interação proteína-proteína (PPI) foram usadas para explorar ainda mais os mecanismos biológicos e o potencial terapêutico.

Resultados: Os níveis previstos geneticamente de 2, 2, 9, 3 e 5 proteínas circulantes foram associados a SIRD, SIDD, MARD, MOD e SAID, respectivamente. As análises de colocalização revelaram ainda ligações entre GRN com MARD/SIRD, LILRB5 com SIDD/MARD, CR1 com MARD, TNFSF12 com MOD e DAPK2 com SAID. A análise de enriquecimento sugeriu que essas proteínas foram enriquecidas principalmente no sangue e nos tecidos adiposos e envolvidas em vias imunológicas e inflamatórias. A análise PPI revelou que GRN, TNFSF12 e DAPK2 estão associados a outros T2D conhecidos.

Conclusões: Nosso estudo identificou vários alvos potenciais de medicamentos para diferentes subtipos de diabetes usando uma abordagem genética integrada, gerando novos insights para a medicina de precisão do diabetes.

Palavras-chave: diabetes ; clusters de diabetes; randomização mendeliana; medicina de precisão; proteômica; alvo terapêutico.

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A análise proteômica integrativa fornece novos insights terapêuticos para os subtipos etiológicos do diabetes

A análise proteômica integrativa fornece novos insights terapêuticos para os subtipos etiológicos do diabetes

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