A lesão hepática é um fator de risco independente para disfunção de múltiplos órgãos e alta mortalidade em pacientes com sepse. No entanto, os mecanismos patológicos e as estratégias terapêuticas para a lesão hepática associada à sepse não foram totalmente elucidados. A alimentação com restrição de tempo (TRF) é um regime alimentar promissor, mas seu papel na lesão hepática séptica permanece desconhecido. Usando o sequenciamento do gene 16S rRNA, experimentos metabolômicos direcionados ao Q200, transcriptômica, camundongos livres de germes, camundongos eliminadores do gene Hmgcs2/Lpin1 e experimentos com células Aml12, revelam que o TRF pode mitigar a lesão hepática séptica modulando a microbiota intestinal, particularmente aumentando a abundância de Lactobacillus murinus (L. murinus), que foi significativamente reduzida em camundongos sépticos. Um estudo posterior revelou que L. murinus vivo pode elevar significativamente os níveis séricos do metabolito 3-hidroxibutirato (3-HB) e aliviar lesões relacionadas à sepse, enquanto a eliminação da enzima chave para a síntese de 3-HB (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintase 2, Hmgcs2) no fígado negou esse efeito protetor. Além disso, os níveis séricos de 3-HB foram significativamente correlacionados positivamente com a abundância de L. murinus e negativamente correlacionados com indicadores de lesão hepática em pacientes sépticos, demonstrando um forte valor preditivo para lesão hepática séptica (AUC = 0,8429). Mecanicamente, o 3-HB inibiu significativamente a ferroptose dos hepatócitos ao ativar a via PI3K/AKT/MTOR/LPIN1, reduzindo os níveis de ACSL4, MDA, LPO e fe2+. Este estudo demonstra que o TRF reduz a lesão hepática séptica ao modular da microbiota intestinal para aumentar L. murinus, o que eleva a 3-HB para ativar PI3K/Akt/mTOR/LPIN1 e inibir a ferroptose dos hepatócitos. Em geral, este estudo elucida o mecanismo protetor do TRF contra a lesão hepática séptica e identifica o 3-HB como um potencial alvo terapêutico e biomarcador preditivo, fornecendo assim novos insights sobre o manejo clínico e o diagnóstico da lesão hepática séptica.
Palavras-chave: 3-hidroxibutirato; Lactobacillus murinus; via PI3K/AKT/MTOR/LPIN1; alimentação com restrição de tempo; ferroptose; lesão hepática séptica.
